近期重磅研究盤點

先天(tian)性(xing)黑(hei)蒙癥（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是(shi)最(zui)嚴重的(de)遺傳性(xing)視(shi)網(wang)膜病(bing)變，也是(shi)最(zui)常見的(de)先天(tian)性(xing)失(shi)明(ming)疾病(bing)之一(yi)。大約每4萬(wan)新生兒中有1人出生時或出生后(hou)一(yi)年(nian)內雙眼視(shi)覺功(gong)能(neng)逐漸喪失(shi)，導致先天(tian)性(xing)失(shi)明(ming)。

近日，一篇發表在 Cell 子刊 《iScience》上題為“Night vision restored in days after decades of congenital blindness”的研究報告中，兩名因 GUCY2D 基因突變導致的先天性黑蒙而失明的患者，接受高(gao)劑量(liang)的 AAV 基(ji)因治療幾天(tian)后，眼睛在(zai)弱光(guang)條件下對光(guang)敏(min)感度提高(gao)了數千倍，基本上(shang)糾(jiu)正了最(zui)初的夜間視力缺(que)陷。

這項研究結果證實了腺相關病毒（AAV）遞送 GUCY2D 基因的療法可以恢復(fu)視(shi)桿細胞光感受器功能。

CAR-NK細胞免疫療法，相對其他細胞免疫療法來說，更安全、更快、成本效益更高。然而CAR-NK治療仍面臨許多挑戰，特別是導致血液腫瘤逃避免疫監測的CAR-NK功能障礙。NK細(xi)(xi)胞(bao)中的(de)CAR會激活并(bing)促(cu)進CAR同源抗(kang)原(yuan)通過(guo)胞(bao)啃從腫(zhong)瘤(liu)向NK細(xi)(xi)胞(bao)的(de)轉移，導致腫(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)胞(bao)和CAR-NK細(xi)(xi)胞(bao)之間的(de)靶(ba)抗(kang)原(yuan)減少，工程細(xi)(xi)胞(bao)靶(ba)向彼此(ci)而進行(xing)自我(wo)攻擊。NK細(xi)(xi)胞(bao)大量內(nei)耗并(bing)加快衰竭，出現代謝功能(neng)障(zhang)礙(ai)和抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)反應減弱。

近日，一篇發表在《Nature Medicine》上題為“KIR-based inhibitory CARs overcomeCAR-NK celltrogocytosis-mediated fratricideand tumor escape”的研究報告中，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員開發了一種新(xin)自(zi)然殺傷（NK）細(xi)胞工(gong)程方(fang)法，通過添加第二種嵌合抗原受體(CAR)作為邏輯門，使用兩(liang)個信號(hao)來消(xiao)除一個靶細胞。

臨床研究表明，雙CAR-NK細胞通過克(ke)服(fu)導致NK細胞功能障礙和腫(zhong)瘤復(fu)發(fa)的過程，改善了腫瘤特異性，增強了抗腫瘤活(huo)性。

溶瘤病毒療法，是利用病毒選擇性復制及特異性殺傷腫瘤細胞，并刺激(ji)機體產生特異性抗(kang)腫瘤(liu)免疫反應(ying)進行治療的新型病毒免疫療法，具有復制高效、殺傷效果好和毒副作用小等特點。但研究發現靜脈注射的RNA溶瘤病毒易受到人體產生的抗病毒中和抗體的(de)影響而(er)限制重復(fu)給藥的(de)療效。

近日，在《Nature Communications 》上發表了一篇題為“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究報告中，Oncorus的Edward M. Kennedy等人將具有溶瘤活性和臨床安全性的塞內卡谷病毒（SVV）和柯薩奇病毒A21（CVA21）的RNA基因組封裝進脂質納米顆粒中，人工合成了一種全新的RNA病毒（vRNA/LNP）。并通過重復靜脈注射到小細胞肺癌和黑色素瘤異種移植模型中，發(fa)現即(ji)使(shi)是存在抗(kang)病(bing)毒中和抗(kang)體時，vRNA/LNP療(liao)法(fa)仍(reng)可以顯著抑制小鼠(shu)腫瘤(liu)生長，且(qie)受試小鼠(shu)體重沒(mei)有明顯的下降。

研究表明，利用LNP包(bao)裹(guo)溶瘤病毒(du)的RNA基因組（vRNA），進而在體內“合成RNA病毒(du)”。這種新型RNA療法可支持重復靜脈給藥無懼血液中的病毒中和抗體，完成藥物遞送、腫瘤細胞的選擇性復制、病毒組裝、擴散等，且能在(zai)多種癌癥模(mo)型中發揮明顯的抗腫瘤功效。

睪(gao)酮是(shi)調節男性表現(xian)型和(he)(he)生殖功能的發育和(he)(he)維持的關鍵激素，間(jian)質細胞主要負(fu)責通過一個(ge)涉及多基因(yin)的多步驟(zou)過程產生睪(gao)酮。當其(qi)中一個(ge)基因(yin)缺失時(shi)，Leydig細胞衰竭 (Leydig cell failure, LCF) 就會發生，進(jin)而會導致睪(gao)酮缺乏，由此導致精(jing)子(zi)生成受阻和(he)(he)不孕。

近日，一篇發表在《Cell Reports Medicine》雜志上題為“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究報告中，中山大學項鵬課題組與中山大學附屬第一醫院鄧春華團隊合作，通過對黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型進行研究，通過間質注射驅動外源性Lhcgr在祖Leydig細胞中表達，研究人員發現青春期Lhcgr ^?/?小鼠經AAV8-Lhcgr治療后睪丸激素顯著恢復，Leydig細胞成熟。這種基因療法部分恢復了(le)(le)性發育，實質上恢復了(le)(le)精(jing)子(zi)發生，并有效地產生了可生育的后代。此外，這些良好的效應可以在成年Lhcgr ^?/?小鼠中重現。

研究表明，AAV介導的基因治療在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢(hui)復(fu)睪酮分泌、重啟性(xing)發育、挽救精子發生并(bing)恢(hui)復(fu)生育能(neng)力，可能具有未來的臨床應(ying)用價值。

侵襲性肺曲霉病，是由真菌感染引起的嚴重肺部疾病，多繼發于有基礎疾病如糖尿病、血液病、腫瘤病史等，或者免疫力嚴重下降的一類病人，治療困難，病死率非常高。臨床常用抗真菌藥物(wu)治療，但(dan)療程較長且副作(zuo)用較大。

近日，一篇發表在《Science Translational Medicine》上題為“CAR T cells targeting Aspergillus fumigatus are effective at treating invasive pulmonary aspergillosis in preclinical models”的研究報告中，來自德國維爾茨堡大學和慕尼黑大學等研究機構的研究人員開發出一種對CAR-T細胞工程(cheng)化過程(cheng)進行(xing)改進的方法----添加了(le)一種靶向煙曲霉菌細胞壁的CAR受體。

通過測試發現他們新設計的CAR-T細胞，能夠識別多種菌(jun)株(zhu)的煙曲霉菌(jun)；能夠通過釋放穿(chuan)孔素和顆(ke)粒酶B來阻礙(ai)這種真菌(jun)生長(chang)，從(cong)而殺死(si)它們(men) 。CAR-T細胞直接移動到感染部位，并且在(zai)附著在(zai)真(zhen)菌(jun)上時(shi)(shi)，降低了真(zhen)菌(jun)的數量(liang)，同時(shi)(shi)可(ke)幫助免(mian)疫系統消除這種真(zhen)菌(jun)感染。

研究結果表明，類似于用于治療癌細胞的T細胞工程化方法也可用(yong)于其他應(ying)用(yong)，比如對抗真菌感染。

武漢珈創生(sheng)物(wu)技(ji)(ji)術股份有限公司，創建于2011年，是一(yi)家集生(sheng)物(wu)技(ji)(ji)術服(fu)務(wu)與研(yan)發(fa)為一(yi)體(ti)的(de)高新技(ji)(ji)術企業，專注于為生(sheng)物(wu)藥品/制(zhi)品的(de)生(sheng)產(chan)企業及研(yan)發(fa)機構提供各類細(xi)(xi)胞（含重組細(xi)(xi)胞、干細(xi)(xi)胞、免疫細(xi)(xi)胞等）及原輔料的(de)質量檢測、病毒(du)清除工藝驗證技(ji)(ji)術服(fu)務(wu)。