近期重磅研究盤點

先天性黑蒙癥（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是(shi)(shi)最(zui)嚴重的遺(yi)傳性視(shi)網膜病(bing)變，也是(shi)(shi)最(zui)常(chang)見的先天性失(shi)明(ming)疾(ji)病(bing)之(zhi)一。大約(yue)每4萬新生兒中有1人出(chu)生時(shi)或出(chu)生后一年(nian)內雙眼(yan)視(shi)覺功(gong)能逐漸喪失(shi)，導致先天性失(shi)明(ming)。

近日，一篇發表在 Cell 子刊 《iScience》上題為“Night vision restored in days after decades of congenital blindness”的研究報告中，兩名因 GUCY2D 基因突變導致的先天性黑蒙而失明的患者，接受高(gao)劑量的(de) AAV 基因(yin)治療(liao)幾天(tian)后，眼睛在弱(ruo)光條(tiao)件下對(dui)光敏感度提高(gao)了(le)數千倍，基本上糾(jiu)正了最初的夜(ye)間視力缺(que)陷。

這項研究結果證實了腺相關病毒（AAV）遞送 GUCY2D 基因的療法可(ke)以恢復視(shi)桿細胞光感受器功能。

CAR-NK細胞免疫療法，相對其他細胞免疫療法來說，更安全、更快、成本效益更高。然而CAR-NK治療仍面臨許多挑戰，特別是導致血液腫瘤逃避免疫監測的CAR-NK功能障礙。NK細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)的(de)CAR會激(ji)活并促進(jin)CAR同源抗原(yuan)通過胞(bao)(bao)啃從腫(zhong)瘤向NK細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)轉移，導致腫(zhong)瘤細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)CAR-NK細(xi)(xi)胞(bao)(bao)之間的(de)靶抗原(yuan)減少(shao)，工程細(xi)(xi)胞(bao)(bao)靶向彼此而(er)進(jin)行自我攻擊。NK細(xi)(xi)胞(bao)(bao)大量內耗(hao)并加(jia)快衰竭，出(chu)現代謝功能障礙和(he)抗腫(zhong)瘤反應減弱(ruo)。

近日，一篇發表在《Nature Medicine》上題為“KIR-based inhibitory CARs overcomeCAR-NK celltrogocytosis-mediated fratricideand tumor escape”的研究報告中，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員開發了一種新自然殺傷（NK）細(xi)胞工程方法，通(tong)過添加第二種嵌合抗原(yuan)受體(CAR)作為邏輯門，使用(yong)兩個信號來消(xiao)除(chu)一個靶(ba)細胞。

臨床研究表明，雙CAR-NK細胞通過克服導致NK細胞功(gong)能障礙和腫瘤復(fu)發的過程，改善了(le)(le)腫瘤特(te)異性，增強了(le)(le)抗(kang)腫瘤活性。

溶瘤病毒療法，是利用病毒選擇性復制及特異性殺傷腫瘤細胞，并刺激(ji)機(ji)體產生(sheng)特異性(xing)抗腫瘤免疫反應進行治療的新型病毒免疫療法，具有復制高效、殺傷效果好和毒副作用小等特點。但研究發現靜脈注(zhu)射的RNA溶瘤病毒易受到人體產生的抗病(bing)毒中和抗體的影(ying)響而限(xian)制(zhi)重復給藥(yao)的療效。

近日，在《Nature Communications 》上發表了一篇題為“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究報告中，Oncorus的Edward M. Kennedy等人將具有溶瘤活性和臨床安全性的塞內卡谷病毒（SVV）和柯薩奇病毒A21（CVA21）的RNA基因組封裝進脂質納米顆粒中，人工合成了一種全新的RNA病毒（vRNA/LNP）。并通過重復靜脈注射到小細胞肺癌和黑色素瘤異種移植模型中，發(fa)現即使是存(cun)在抗病毒(du)中和抗體(ti)時，vRNA/LNP療法仍可(ke)以顯著抑制(zhi)小(xiao)鼠腫瘤(liu)生(sheng)長，且受試小(xiao)鼠體(ti)重沒有明顯的下降(jiang)。

研究表明，利用LNP包裹溶(rong)瘤病(bing)毒(du)的RNA基因(yin)組（vRNA），進而在體內“合(he)成RNA病(bing)毒(du)”。這種新型RNA療法可支持重復靜脈給藥無懼血液中的病毒中和抗體，完成藥物遞送、腫瘤細胞的選擇性復制、病毒組裝、擴散等，且能在多種癌癥(zheng)模型中發揮(hui)明顯的抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)功效。

睪酮(tong)是(shi)調(diao)節男性表現型和生(sheng)殖功能的(de)發育(yu)和維持的(de)關鍵激素，間質細胞主要負責通過一個(ge)(ge)涉及(ji)多基因的(de)多步驟過程產生(sheng)睪酮(tong)。當其中一個(ge)(ge)基因缺失時，Leydig細胞衰(shuai)竭 (Leydig cell failure, LCF) 就會發生(sheng)，進而會導致(zhi)睪酮(tong)缺乏，由此導致(zhi)精子生(sheng)成受阻和不孕。

近日，一篇發表在《Cell Reports Medicine》雜志上題為“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究報告中，中山大學項鵬課題組與中山大學附屬第一醫院鄧春華團隊合作，通過對黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型進行研究，通過間質注射驅動外源性Lhcgr在祖Leydig細胞中表達，研究人員發現青春期Lhcgr ^?/?小鼠經AAV8-Lhcgr治療后睪丸激素顯著恢復，Leydig細胞成熟。這(zhe)種(zhong)基因(yin)療法部(bu)分恢復了性發(fa)育，實質上恢復了精子發(fa)生，并有效地產生了可生育的后代。此外，這些良好的效應可以在成年Lhcgr ^?/?小鼠中重現。

研究表明，AAV介導的基因治療在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢復睪酮分泌、重啟性發育(yu)、挽救精子發生并恢復生育(yu)能(neng)力，可能具有未來的臨(lin)床應用(yong)價(jia)值(zhi)。

侵襲性肺曲霉病，是由真菌感染引起的嚴重肺部疾病，多繼發于有基礎疾病如糖尿病、血液病、腫瘤病史等，或者免疫力嚴重下降的一類病人，治療困難，病死率非常高。臨床常用(yong)抗真菌藥物治療，但(dan)療程較(jiao)長(chang)且副(fu)作用(yong)較(jiao)大。

通過測試發現他們新設計的CAR-T細胞，能(neng)夠(gou)識別多種菌(jun)(jun)株的煙曲霉菌(jun)(jun)；能(neng)夠(gou)通過釋放穿(chuan)孔素和顆(ke)粒酶B來阻礙這(zhe)種真(zhen)菌(jun)(jun)生長，從而(er)殺死它們(men) 。CAR-T細胞(bao)直接(jie)移動到感(gan)染部位，并且(qie)在附著(zhu)在真菌上時，降低了真菌的數量，同時可(ke)幫助(zhu)免疫系統消除這(zhe)種真菌感(gan)染。

研究結果表明，類似于用于治療癌細胞的T細胞工程化方法也可(ke)用于(yu)其他應用，比如對抗(kang)真菌感(gan)染。

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