近期重磅研究盤點

先(xian)天性(xing)黑蒙癥（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是最(zui)嚴(yan)重的遺傳(chuan)性(xing)視網膜病(bing)變，也(ye)是最(zui)常見的先(xian)天性(xing)失(shi)明疾病(bing)之一。大(da)約每(mei)4萬新生(sheng)兒中有1人出生(sheng)時或出生(sheng)后(hou)一年內雙眼視覺功(gong)能(neng)逐漸喪失(shi)，導致先(xian)天性(xing)失(shi)明。

近日，一篇發表在 Cell 子刊 《iScience》上題為“Night vision restored in days after decades of congenital blindness”的研究報告中，兩名因 GUCY2D 基因突變導致的先天性黑蒙而失明的患者，接受高劑量的 AAV 基因治療幾天后(hou)，眼睛在(zai)弱光(guang)(guang)條件(jian)下(xia)對光(guang)(guang)敏感度提高了數千倍，基本上糾正(zheng)了(le)最(zui)初的夜(ye)間(jian)視力缺陷。

這項研究結果證實了腺相關病毒（AAV）遞送 GUCY2D 基因的療法可以(yi)恢復(fu)視桿(gan)細胞(bao)光感受(shou)器(qi)功(gong)能。

CAR-NK細胞免疫療法，相對其他細胞免疫療法來說，更安全、更快、成本效益更高。然而CAR-NK治療仍面臨許多挑戰，特別是導致血液腫瘤逃避免疫監測的CAR-NK功能障礙。NK細(xi)胞(bao)中(zhong)的CAR會激活并促進(jin)CAR同源(yuan)抗原(yuan)通過胞(bao)啃從(cong)腫(zhong)瘤(liu)向NK細(xi)胞(bao)的轉移，導致腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞(bao)和CAR-NK細(xi)胞(bao)之間的靶抗原(yuan)減少，工(gong)程細(xi)胞(bao)靶向彼此而進(jin)行自我攻擊。NK細(xi)胞(bao)大(da)量內(nei)耗并加(jia)快衰(shuai)竭，出現代謝功(gong)能障礙(ai)和抗腫(zhong)瘤(liu)反(fan)應(ying)減弱。

近日，一篇發表在《Nature Medicine》上題為“KIR-based inhibitory CARs overcomeCAR-NK celltrogocytosis-mediated fratricideand tumor escape”的研究報告中，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員開發了一種新(xin)自然殺傷（NK）細胞工(gong)程方法，通(tong)過添(tian)加第(di)二種嵌(qian)合抗原受體(CAR)作(zuo)為邏(luo)輯門，使(shi)用(yong)兩個信(xin)號來(lai)消除一(yi)個靶細胞。 

臨床研究表明，雙CAR-NK細胞通過克服導致(zhi)NK細胞功(gong)能障礙和腫瘤復(fu)發的過程，改(gai)善(shan)了腫瘤(liu)特(te)異性(xing)，增強了抗腫瘤(liu)活性(xing)。

溶瘤病毒療法，是利用病毒選擇性復制及特異性殺傷腫瘤細胞，并刺激機體(ti)產(chan)生特異(yi)性(xing)抗腫(zhong)瘤免疫反(fan)應進行治療的新型病毒免疫療法，具有復制高效、殺傷效果好和毒副作用小等特點。但研究發現靜脈注射的RNA溶瘤病毒易受到人體產生的抗(kang)病毒中(zhong)和抗(kang)體的影(ying)響而限制重復給藥(yao)的療(liao)效。

近日，在《Nature Communications 》上發表了一篇題為“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究報告中，Oncorus的Edward M. Kennedy等人將具有溶瘤活性和臨床安全性的塞內卡谷病毒（SVV）和柯薩奇病毒A21（CVA21）的RNA基因組封裝進脂質納米顆粒中，人工合成了一種全新的RNA病毒（vRNA/LNP）。并通過重復靜脈注射到小細胞肺癌和黑色素瘤異種移植模型中，發(fa)現即(ji)使是存在抗病毒中(zhong)和抗體(ti)時(shi)，vRNA/LNP療法仍(reng)可(ke)以顯(xian)著抑(yi)制小(xiao)鼠腫瘤生長，且受試小(xiao)鼠體(ti)重沒有明顯(xian)的下降。

研究表明，利(li)用LNP包裹溶瘤病毒的RNA基因組（vRNA），進而在(zai)體內“合成(cheng)RNA病毒”。這種新型RNA療法可支持重復靜脈給藥無懼血液中的病毒中和抗體，完成藥物遞送、腫瘤細胞的選擇性復制、病毒組裝、擴散等，且能在多種(zhong)癌癥模型中發揮明(ming)顯的(de)抗(kang)腫瘤功效。

睪酮(tong)是調節男性表現型(xing)和(he)生殖功能的發(fa)育和(he)維持(chi)的關鍵(jian)激素，間質細胞(bao)(bao)主要負責(ze)通過(guo)一(yi)個(ge)涉及多基因的多步驟過(guo)程產生睪酮(tong)。當其中一(yi)個(ge)基因缺失時，Leydig細胞(bao)(bao)衰竭 (Leydig cell failure, LCF) 就會(hui)發(fa)生，進而會(hui)導(dao)致(zhi)(zhi)睪酮(tong)缺乏，由(you)此導(dao)致(zhi)(zhi)精子生成受阻和(he)不孕。

近日，一篇發表在《Cell Reports Medicine》雜志上題為“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究報告中，中山大學項鵬課題組與中山大學附屬第一醫院鄧春華團隊合作，通過對黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型進行研究，通過間質注射驅動外源性Lhcgr在祖Leydig細胞中表達，研究人員發現青春期Lhcgr ^?/?小鼠經AAV8-Lhcgr治療后睪丸激素顯著恢復，Leydig細胞成熟。這種(zhong)基因療法部分恢復(fu)了性發(fa)育，實質上(shang)恢復(fu)了精(jing)子發(fa)生，并有效地產生了可生育的后代。此外，這些良好的效應可以在成年Lhcgr ^?/?小鼠中重現。

研究表明，AAV介導的基因治療在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢(hui)復睪酮分泌、重啟性發育(yu)、挽救精子發生并(bing)恢(hui)復生育(yu)能力，可能具有(you)未來的臨床應用價值。

侵襲性肺曲霉病，是由真菌感染引起的嚴重肺部疾病，多繼發于有基礎疾病如糖尿病、血液病、腫瘤病史等，或者免疫力嚴重下降的一類病人，治療困難，病死率非常高。臨床(chuang)常用抗真(zhen)菌藥(yao)物治(zhi)療，但療程較(jiao)長且副作用較(jiao)大(da)。

通過測試發現他們新設計的CAR-T細胞，能(neng)夠識別多種菌株(zhu)的煙曲霉菌；能(neng)夠通過釋(shi)放(fang)穿孔素和顆粒(li)酶(mei)B來阻礙這種真菌生(sheng)長，從而殺死它們 。CAR-T細胞直(zhi)接(jie)移動到感(gan)染部位，并且在附著在真菌(jun)上(shang)時，降(jiang)低了真菌(jun)的(de)數量，同時可幫助(zhu)免疫系(xi)統(tong)消除這種真菌(jun)感(gan)染。

研究結果表明，類似于用于治療癌細胞的T細胞工程化方法也可用于其他應用，比如對抗真菌感染。

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