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ADC藥物淺析

發布時間：2023-04-04 10:58 信息來源： 閱讀次(ci)數：  次(ci)

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【前言】

ADC（Antibody Drug Conjugate）是近年來(lai)腫(zhong)瘤(liu)(liu)治療的(de)(de)熱門賽(sai)道，被比作(zuo)“加裝精準(zhun)制導(dao)系統”的(de)(de)新型藥(yao)(yao)物，由(you)靶(ba)向(xiang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)特異性(xing)抗原(yuan)或腫(zhong)瘤(liu)(liu)相關抗原(yuan)的(de)(de)單(dan)克隆抗體（Antibody）與(yu)不同數目的(de)(de)小(xiao)分子毒(du)素（Payload）通過連接子（Linker）偶聯組成(cheng)，是將(jiang)細胞毒(du)性(xing)藥(yao)(yao)物連接到(dao)靶(ba)向(xiang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)單(dan)克隆抗體而構成(cheng)的(de)(de)復合體，兼(jian)具傳統小(xiao)分子藥(yao)(yao)物的(de)(de)強大殺傷效應和(he)抗體藥(yao)(yao)物的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)靶(ba)向(xiang)性(xing)。
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圖一(yi) ADC藥物的基本結構
長時間以來，腫瘤組織學分類被認為是判斷患瘤及分級的國際重要標準，但近些年，在臨床實踐中，研究者不再局限于組織學標準來判斷如何治療患者，轉而著眼于免疫標志物，即“靶點”。根據ADC藥物的組成部分，尋找最為合適的靶點是企業必須要考慮的方向。據公開資料數據顯示，目前HER2、EGFR和TROP2是ADC領域(yu)競爭最為激烈的靶(ba)點(dian)(dian)。除此以(yi)外，目前國際上仍有多個新(xin)靶(ba)點(dian)(dian)正在開發(fa)中(zhong)，新(xin)型(xing)靶(ba)點(dian)(dian)還包括(kuo)B7-H3（實體(ti)(ti)瘤）、LIV1（乳腺(xian)癌(ai)(ai)）、間皮素(su)（胰腺(xian)癌(ai)(ai)、卵巢(chao)癌(ai)(ai)）、CD138（多發(fa)性(xing)骨髓瘤、實體(ti)(ti)瘤）、ROR1（實體(ti)(ti)瘤、血液性(xing)腫(zhong)瘤）等。

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圖二  國(guo)內(nei)ADC市場(chang)布(bu)局(ju)（數據來源：GBI sourcom）

截至2022年6月(yue)11日(ri)，國內藥企累計申報(bao)64款ADC新藥，從靶點分布來看，仍以靶向HER2靶點居多，申報藥物達17款，在中(zhong)國已公開的在研ADC藥物中(zhong)，占國內 ADC管線約 34%，申報的ADC新藥中HER2靶點約占26.6％。ADC藥物的作用靶點總體呈現出多元化的(de)趨勢(shi)。根(gen)據FDA藥(yao)物獲(huo)批情況(kuang)（表二），截止2022年11月14日，HER2和(he)(he)CD22分別有4款和(he)(he)2款藥(yao)物獲(huo)批。

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ADC的發展



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圖三
ADC的發展(zhan)歷程概括(kuo)起(qi)來可(ke)以分為三代：
  2000年Mylotarg為代表的第一代ADC，主要由常規(gui)化療藥物通過不可(ke)切(qie)割的接(jie)頭與小鼠來源(yuan)的抗(kang)體(ti)偶聯而(er)成，抗(kang)原特異性較(jiao)低，毒性載(zai)荷藥效不足且連接(jie)子(zi)不穩定。
  2011年Adcetris為代表的第二代ADC，在優化mAb同種型、有(you)效載荷(he)以及linker后獲批，其抗(kang)原特異性(xing)增強(qiang)，隨機耦(ou)合，DAR具(ju)有(you)異質性(xing)，且(qie)連接子穩(wen)定。
2020年Enhertu為代表的第三代ADC，具有(you)更低的毒性(xing)和更高(gao)的抗癌活性(xing)以及更高(gao)的穩定(ding)性(xing)，使患者(zhe)能夠接(jie)受更好(hao)的抗癌治療(liao)，其位點(dian)特(te)異性(xing)偶聯(lian)，均質具有(you)穩定(ding)的DAR值(zhi)，毒性(xing)分子活性(xing)更高(gao)。
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表一 ADC發(fa)展歷程(cheng)

ADC藥物獲批情況



美國FDA批準(zhun)了15種ADC藥物，用于治(zhi)療血液腫(zhong)瘤(liu)或實體瘤(liu),治(zhi)療疾病(bing)涉及淋巴(ba)瘤(liu)、白血病(bing)、乳腺癌(ai)、多發性骨(gu)髓瘤(liu)、乳腺癌(ai)、頭(tou)頸癌(ai)、尿路上皮癌(ai)等。2020年已實現(xian)商業(ye)化的ADC 產品總銷售額達到31億(yi)(yi)美元，其(qi)中羅(luo)氏的Kadcyla貢獻17.45億(yi)(yi)瑞士法郎（約為(wei)19.02億(yi)(yi)美元）。 
中國目前僅(jin)有5種ADC藥物獲得 NMPA 的(de)(de)上市批準，分別是(shi)羅氏的(de)(de)恩美曲妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)、Seagen/武田的(de)(de)維布妥(tuo)昔(xi)單抗(kang)、輝(hui)瑞的(de)(de)奧加伊(yi)妥(tuo)珠(zhu)單抗(kang)、榮昌生物的維迪西妥單抗和(he)Immunomedics的戈沙妥珠單抗。

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表二 15個FDA批準的ADC藥物

結語



經過(guo)三代(dai)ADCs的(de)(de)(de)發展，新一(yi)代(dai)ADC的(de)(de)(de)特異性和(he)細胞(bao)毒性已經通過(guo)選擇(ze)更好的(de)(de)(de)細胞(bao)毒性藥物(wu)、生物(wu)偶聯(lian)方(fang)法(fa)、更好的(de)(de)(de)靶向(xiang)抗(kang)原(yuan)和(he)優化的(de)(de)(de)抗(kang)體工(gong)程得到(dao)了(le)改進。然(ran)而，它(ta)仍(reng)存在一(yi)些局限性（如有限的(de)(de)(de)實體瘤(liu)滲透(tou)性和(he)毒性）以及耐(nai)藥機制的(de)(de)(de)出(chu)現。腫瘤(liu)的(de)(de)(de)發生和(he)發展是一(yi)個高(gao)度異質化的(de)(de)(de)過(guo)程，很難(nan)有一(yi)款產(chan)品可以覆(fu)蓋所有的(de)(de)(de)治療場景和(he)臨(lin)床(chuang)需(xu)(xu)求，因此每一(yi)個產(chan)品，都需(xu)(xu)要結合自身(shen)特點找準(zhun)定位，覆(fu)蓋它(ta)最擅(shan)長的(de)(de)(de)那一(yi)部分臨(lin)床(chuang)需(xu)(xu)求，從而形成(cheng)差(cha)異化競(jing)爭策略(lve)。為了(le)克(ke)服這些局限性，需(xu)(xu)要新的抗體形式、傳遞系統、非內化抗原靶點、新的細胞毒性藥物和位點特異性生物偶聯方法或定點偶聯模式來促進ADC的(de)發(fa)展。

【參考資料】

1. 賢集網：原文鏈接(jie)：//qiyenews.xianjichina.com/special/details_514782.html

2. //baijiahao.baidu.com/s?id=1750803175709024724&wfr=spider&for=pc

3. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy

4.Thomas A, TeicherBA, Hassan R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol. 2016,17(6):e254-e262.

5.吳海(hai)嵐(lan)，劉君，劉鳳華(hua)，等. 全球(qiu)抗體偶聯(lian)藥物研發態勢分析 [J]. 國際生物制品(pin)學(xue)雜(za)志, 2021, 44(1): 38-43 


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