免疫治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)是當代腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)最熱最前沿的(de)療(liao)(liao)(liao)(liao)法，特(te)(te)異靶(ba)(ba)向腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，局部生態微環境，免疫系統這三個方向的(de)一(yi)系列免疫療(liao)(liao)(liao)(liao)法取得了不錯(cuo)的(de)療(liao)(liao)(liao)(liao)效。其中可作為初步(bu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)和搶救治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)溶(rong)瘤(liu)(liu)(liu)病(bing)毒(du)(du)正(zheng)在開展，可特(te)(te)異性(xing)地靶(ba)(ba)向并殺傷腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。雖然(ran)免疫檢(jian)查點(dian)抑制劑相較于有毒(du)(du)性(xing)的(de)放療(liao)(liao)(liao)(liao)化療(liao)(liao)(liao)(liao)提高了患(huan)者耐(nai)受性(xing)，在一(yi)些患(huan)者身上會(hui)出現(xian)局部肺炎，急性(xing)胰(yi)腺炎，腸炎等副(fu)作用，限制了其使(shi)用。溶(rong)瘤(liu)(liu)(liu)病(bing)毒(du)(du)具備更好的(de)特(te)(te)異殺傷腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。

免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)三(san)個主(zhu)要方向(xiang)：一(yi)(yi)是重建抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)監視功能；二通過免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)細胞(bao)激活受體的(de)(de)刺激或封閉免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)檢查點來(lai)殺傷(shang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)；三(san)是針(zhen)對腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)細胞(bao)的(de)(de)特(te)異(yi)生物標(biao)志(zhi)物來(lai)靶向(xiang)殺傷(shang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。目前抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)一(yi)(yi)系(xi)列戰(zhan)略包括靶向(xiang)調節信號(hao)通路的(de)(de)單抗，小分子(zi)，腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)疫(yi)(yi)(yi)(yi)苗(miao)，細胞(bao)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)和細菌毒(du)(du)(du)素，溶(rong)瘤(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)(du)正作為一(yi)(yi)種新免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(liao)火(huo)熱(re)開展。與其(qi)(qi)他免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)療(liao)(liao)(liao)法相比其(qi)(qi)優越性在于(yu)病毒(du)(du)(du)特(te)異(yi)型性靶向(xiang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)細胞(bao)，而(er)不(bu)再健康(kang)的(de)(de)的(de)(de)細胞(bao)中復制，另外(wai)溶(rong)瘤(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)(du)不(bu)依賴于(yu)特(te)異(yi)受體或特(te)異(yi)生物標(biao)志(zhi)物的(de)(de)表(biao)達(da)水平，而(er)這兩(liang)者(zhe)由突變(bian)和轉錄水平導致的(de)(de)耐藥時(shi)常發生。另外(wai)溶(rong)瘤(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)(du)可增(zeng)強免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)反應(ying)(ying)及誘導產生新的(de)(de)抗原(yuan)，進一(yi)(yi)步(bu)增(zeng)強免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)反應(ying)(ying)從而(er)殺傷(shang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。

首先介紹一下免(mian)疫(yi)(yi)(yi)監(jian)視和(he)腫瘤逃(tao)逸(yi)。免(mian)疫(yi)(yi)(yi)監(jian)視包括免(mian)疫(yi)(yi)(yi)消(xiao)除，穩態和(he)逃(tao)逸(yi)三個過程(cheng)，在(zai)消(xiao)除早期(qi)階段由免(mian)疫(yi)(yi)(yi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)如CD8+T，CD4+T，NK cell還有免(mian)疫(yi)(yi)(yi)分子(zi)如干擾素(su)，穿孔是和(he)腫瘤壞死因子(zi)識別并清除腫瘤；在(zai)穩態期(qi)，CD8+T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和(he)DC細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)與突變的(de)(de)弱(ruo)免(mian)疫(yi)(yi)(yi)原性的(de)(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)保持平衡；在(zai)逃(tao)逸(yi)階段，腫瘤通(tong)過一系(xi)列手段未(wei)被免(mian)疫(yi)(yi)(yi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)殺死；

可能(neng)原因包括上調(diao)關鍵的(de)耐受相(xiang)關基因通(tong)路，表面蛋(dan)白(bai)(bai)的(de)突變，及下(xia)調(diao)抗原遞呈相(xiang)關蛋(dan)白(bai)(bai)，上調(diao)免疫逃逸相(xiang)關蛋(dan)白(bai)(bai)的(de)表達如CD47，TGF-β，VEGF，IL10，FAS，BCL等等，上調(diao)調(diao)節T細胞(bao)的(de)比(bi)例(li)(li)，增(zeng)加M2 macrophage的(de)比(bi)例(li)(li)，這(zhe)些腫瘤微環境的(de)形成是腫瘤逃逸的(de)重要因素。

溶瘤(liu)病毒(du)利(li)用病毒(du)感(gan)染細(xi)(xi)(xi)胞，產生新的(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)反應或增(zeng)(zeng)強原有(you)的(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)反應。目前(qian)溶瘤(liu)病毒(du)大多(duo)經(jing)過(guo)基因工程改造增(zeng)(zeng)加(jia)安(an)全性(xing)(xing)及增(zeng)(zeng)加(jia)其殺(sha)傷腫(zhong)瘤(liu)的(de)效果，通過(guo)增(zeng)(zeng)加(jia)抗原的(de)釋放及識別從(cong)而增(zeng)(zeng)加(jia)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)反應消除腫(zhong)瘤(liu)的(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)逃逸(yi)。溶瘤(liu)病毒(du)正是利(li)用了腫(zhong)瘤(liu)不(bu)被免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)細(xi)(xi)(xi)胞保(bao)護的(de)耐受機制(zhi)(zhi)快速感(gan)染腫(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞并殺(sha)死。并且可以復(fu)制(zhi)(zhi)到(dao)新的(de)細(xi)(xi)(xi)胞，進(jin)一步引起免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)細(xi)(xi)(xi)胞如(ru)多(duo)米諾(nuo)效應的(de)連續激活。傳(chuan)統的(de)治(zhi)療(liao)無法特異性(xing)(xing)靶(ba)向腫(zhong)瘤(liu)，其他的(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)治(zhi)療(liao)因為(wei)醫療(liao)特異受體配體的(de)表(biao)達受到(dao)限制(zhi)(zhi)，溶瘤(liu)病毒(du)不(bu)僅可以特異性(xing)(xing)靶(ba)向腫(zhong)瘤(liu)，還可以作為(wei)一種(zhong)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)調節劑增(zeng)(zeng)強免(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)反應。

目前有(you)不同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)病毒(du)類型在免(mian)疫治(zhi)療的(de)(de)(de)(de)(de)不同(tong)研究(jiu)階段，Herpes被(bei)發現天然的(de)(de)(de)(de)(de)腫瘤(liu)殺傷(shang)活性(xing)，Fowpox被(bei)發現在前列腺(xian)癌的(de)(de)(de)(de)(de)治(zhi)療中可上調抗(kang)(kang)原的(de)(de)(de)(de)(de)表達及上調共(gong)刺激因(yin)子(zi)從而增強免(mian)疫反(fan)應，還(huan)有(you)的(de)(de)(de)(de)(de)類型具(ju)備抗(kang)(kang)血管生(sheng)成(cheng)，作為免(mian)疫調節劑。目前被(bei)FDA批準的(de)(de)(de)(de)(de)溶瘤(liu)病毒(du)T-Vec用(yong)于治(zhi)療轉移(yi)性(xing)黑色素瘤(liu)，還(huan)有(you)很(hen)多溶瘤(liu)病毒(du)在臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)前及臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)階段，截止2016年報道的(de)(de)(de)(de)(de)，8個(ge)處(chu)于臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)I期，9個(ge)處(chu)于臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)II期兩個(ge)處(chu)于臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)III期。T-Vec是一(yi)個(ge)基因(yin)工程(cheng)改造的(de)(de)(de)(de)(de)HSV-1病毒(du)，含有(you)GM-CSF，局(ju)部(bu)注射到(dao)瘤(liu)內，但(dan)是可以募(mu)集(ji)Tcell到(dao)腫瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)(de)轉移(yi)灶。T-Vec臨(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試驗高達15%的(de)(de)(de)(de)(de)完全緩(huan)解的(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)果展示了巨大的(de)(de)(de)(de)(de)成(cheng)功。

溶瘤(liu)(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)的(de)(de)免疫(yi)調節機(ji)制(zhi)(zhi)主(zhu)要有(you)(you)包(bao)括直(zhi)(zhi)接裂(lie)解及免疫(yi)細(xi)胞(bao)的(de)(de)攻擊在內的(de)(de)直(zhi)(zhi)接殺(sha)(sha)傷和(he)(he)間(jian)接殺(sha)(sha)傷。直(zhi)(zhi)接殺(sha)(sha)傷的(de)(de)主(zhu)要機(ji)制(zhi)(zhi)在于(yu)溶瘤(liu)(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)通過PAMP引(yin)起一(yi)系列級聯反應，TNF及IFN相關因子(zi)刺激JAK/STAT通路(lu)，激活(huo)蛋(dan)白激酶R可以導(dao)致蛋(dan)白質合成中止，從而(er)引(yin)起細(xi)胞(bao)的(de)(de)凋(diao)亡。另外(wai)(wai)可以通過上(shang)調多肽和(he)(he)siRNA，有(you)(you)研究(jiu)表(biao)明(ming)溶瘤(liu)(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)可形成促(cu)炎性的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)微(wei)環境，通過上(shang)調IFNΥ的(de)(de)表(biao)達(da)，進一(yi)步(bu)促(cu)使JAK1/2信號通路(lu)，另外(wai)(wai)也可以上(shang)調抗(kang)原表(biao)達(da)擴大免疫(yi)檢查點(dian)(dian)抑(yi)制(zhi)(zhi)劑的(de)(de)治(zhi)療(liao)效(xiao)果，臨床(chuang)數據表(biao)明(ming)溶瘤(liu)(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)協(xie)同CTLA4，PD-1抑(yi)制(zhi)(zhi)劑治(zhi)療(liao)效(xiao)果明(ming)顯優于(yu)單獨治(zhi)療(liao)，而(er)且腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)浸(jin)潤淋巴細(xi)胞(bao)數目也有(you)(you)所增加，使得(de)溶瘤(liu)(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)可作為一(yi)個(ge)與其他(ta)治(zhi)療(liao)方案(an)的(de)(de)輔助治(zhi)療(liao)方案(an)。臨床(chuang)治(zhi)療(liao)效(xiao)果一(yi)個(ge)影響因素是免疫(yi)治(zhi)療(liao)一(yi)定階段后(hou)產生的(de)(de)抗(kang)性，如25% 的(de)(de)黑色(se)素病人開(kai)始對(dui)PD-1有(you)(you)反應，兩(liang)年的(de)(de)治(zhi)療(liao)后(hou)期臨床(chuang)顯示抗(kang)性，溶瘤(liu)(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)可上(shang)調相關的(de)(de)免疫(yi)檢查點(dian)(dian)蛋(dan)白及增強腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)浸(jin)潤細(xi)胞(bao)的(de)(de)數量克服產生的(de)(de)抗(kang)性。溶瘤(liu)(liu)(liu)(liu)病毒(du)(du)不僅對(dui)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)內注(zhu)射有(you)(you)效(xiao)果，對(dui)轉(zhuan)移(yi)到(dao)其他(ta)地方的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)也有(you)(you)一(yi)定的(de)(de)治(zhi)療(liao)效(xiao)果，具體機(ji)制(zhi)(zhi)還不太清楚。

溶(rong)瘤(liu)病毒還(huan)可(ke)以作(zuo)為疫(yi)苗的(de)(de)作(zuo)用機(ji)制在(zai)于病毒可(ke)以通(tong)過感染及復制的(de)(de)方式(shi)裂解腫(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，從而引起免(mian)疫(yi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)對腫(zhong)瘤(liu)抗原的(de)(de)反(fan)應，最終(zhong)(zhong)引起CD4 和(he)CD8T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)激活(huo)，直接殺(sha)傷腫(zhong)瘤(liu)；另外在(zai)動物模型的(de)(de)研究(jiu)中發現溶(rong)瘤(liu)病毒可(ke)增強抗體依賴的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)毒性（ADCC）及補體依賴的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)殺(sha)傷 （CDC）及靶向(xiang)腫(zhong)瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)靶向(xiang)治(zhi)療。主要(yao)是溶(rong)瘤(liu)病毒可(ke)引起自(zi)噬，免(mian)疫(yi)淋巴細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，吞(tun)噬細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)激活(huo)，還(huan)會分泌炎性細(xi)(xi)(xi)胞(bao)因子，最終(zhong)(zhong)促(cu)使溶(rong)瘤(liu)病毒可(ke)作(zuo)為一(yi)種(zhong)有效的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)疫(yi)苗。

溶瘤病毒最大(da)的(de)挑戰(zhan)就(jiu)是有效的(de)遞送(song)，目(mu)前主(zhu)要(yao)是通過直接(jie)瘤內注射(she)，其(qi)好(hao)處在(zai)于有比較好(hao)的(de)藥(yao)代(dai)動力學，最大(da)化(hua)腫(zhong)瘤區域(yu)的(de)濃度，減少病毒清(qing)除。也會(hui)促(cu)使納米顆粒及其(qi)他新型顆粒運載(zai)體發展。

總結(jie)：

溶瘤(liu)病毒作(zuo)為(wei)免(mian)疫(yi)治療的很(hen)有前(qian)景的方向，在(zai)于可以(yi)最大程度地增(zeng)強免(mian)疫(yi)細胞對(dui)腫瘤(liu)特異性殺傷(shang)，減少(shao)對(dui)其他健康(kang)組織的副作(zuo)用，更大的提高(gao)患者的生存率(lv)。

原文來(lai)源(yuan)：

Raja et al. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology.Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:140