1單細(xi)胞生物學

SARAH TEICHMANN（劍橋大學韋爾(er)科姆基(ji)金會桑(sang)格學院，細胞遺傳(chuan)學負責人）

過(guo)去的(de)(de)(de)(de)(de)十年(nian)里，研究人(ren)員一次性可以(yi)分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)單細胞數量有了巨大的(de)(de)(de)(de)(de)增(zeng)長。由于(yu)捕獲細胞技(ji)(ji)術的(de)(de)(de)(de)(de)智(zhi)能(neng)化改進，這(zhe)(zhe)個增(zeng)長趨勢將會繼續保持下(xia)去。隨著(zhu)(zhu)測序的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)辨率和成像(xiang)技(ji)(ji)術的(de)(de)(de)(de)(de)提高，我們(men)能(neng)以(yi)更(geng)(geng)高的(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)辨率研究更(geng)(geng)復雜的(de)(de)(de)(de)(de)樣本，并且進行不同種類的(de)(de)(de)(de)(de)實(shi)驗。這(zhe)(zhe)意味著(zhu)(zhu)，我們(men)將能(neng)夠更(geng)(geng)好地控制人(ren)口多(duo)樣性，也將能(neng)夠描(miao)繪(hui)更(geng)(geng)多(duo)的(de)(de)(de)(de)(de)發育(yu)時間點、組織和個體，以(yi)此增(zeng)加分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)統計意義。

2改進基因編(bian)輯技術(shu)

KIM JIN-SOO（首爾國(guo)立(li)大學(xue)基礎(chu)科學(xue)研(yan)究所基因組工程(cheng)中心主(zhu)任）

第一代CRISPR基因(yin)編(bian)輯技術使(shi)用了核酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)Cas9，在特定位點(dian)切割DNA。但許多CRISPR系(xi)統正在嘗試用新變(bian)體(ti)取代自然產生的核酸(suan)(suan)酶(mei)(mei)(mei)，例如xCas9和SpCas9-NG。這樣(yang)可(ke)以擴(kuo)大基因(yin)組中(zhong)可(ke)以編(bian)輯的區域，有些酶(mei)(mei)(mei)也比(bi)第一代酶(mei)(mei)(mei)更具(ju)有特異性(xing)，可(ke)以減少或避免靶外效(xiao)應(ying)。

不過，基(ji)因編輯技術在臨床的(de)(de)(de)常規(gui)應用(yong)可能還需要時間，該(gai)技術尚存在許多限制，例(li)如DNA雙(shuang)鏈斷裂(lie)引起的(de)(de)(de)問題等。不過，新問題層出不窮，但創新的(de)(de)(de)解決(jue)方案也層出不窮。未來一(yi)兩(liang)年(nian)內讓我們期待新一(yi)代的(de)(de)(de)技術！

3提高顯微鏡分辨率

莊小威(wei)（哈佛大(da)學(xue)(xue)化(hua)學(xue)(xue)和化(hua)學(xue)(xue)生物學(xue)(xue)教授，2019年生命科學(xue)(xue)突破獎得主）

10-20年前，超分辨(bian)率顯(xian)微鏡的(de)(de)原理驗證實(shi)驗成功。今天，生物學家利用(yong)這種技術(shu)帶來(lai)了知識的(de)(de)繁榮。未來(lai)，顯(xian)微鏡技術(shu)的(de)(de)發展也必然會加快(kuai)科學的(de)(de)進步。

基(ji)因(yin)(yin)組(zu)的(de)三維結(jie)構(gou)在(zai)調控基(ji)因(yin)(yin)表達(da)中起著重要作(zuo)用，因(yin)(yin)此(ci)，確定(ding)基(ji)因(yin)(yin)組(zu)的(de)三維結(jie)構(gou)和(he)組(zu)織(zhi)是一個(ge)熱門的(de)研究(jiu)領(ling)域。2018年，莊小威研究(jiu)組(zu)用納米級的(de)精度對染(ran)色(se)質(zhi)(zhi)進行了成像，將(jiang)(jiang)(jiang)其與數(shu)千個(ge)不同(tong)類型細(xi)胞的(de)序列信息聯系起來。空(kong)間分辨(bian)(bian)率(lv)提高(gao)了一到兩(liang)個(ge)數(shu)量級，使我們能觀察到單個(ge)細(xi)胞將(jiang)(jiang)(jiang)染(ran)色(se)質(zhi)(zhi)組(zu)織(zhi)成不同(tong)細(xi)胞之間的(de)區域，更(geng)好地理(li)解染(ran)色(se)質(zhi)(zhi)調控的(de)機制。據預計(ji)，除染(ran)色(se)質(zhi)(zhi)外(wai)，超分辨(bian)(bian)率(lv)成像領(ling)域的(de)空(kong)間分辨(bian)(bian)率(lv)將(jiang)(jiang)(jiang)有(you)顯(xian)著提高(gao)，1納米分辨(bian)(bian)率(lv)的(de)成像將(jiang)(jiang)(jiang)成為常規。

4繪制(zhi)大(da)腦連(lian)接圖譜

曾紅葵(kui)（美國艾倫腦(nao)科學研(yan)究所執行官）

大(da)腦有著巨大(da)的(de)(de)特異性編碼(ma)，我們(men)尚缺乏理解神經(jing)活動和行為的(de)(de)物理基礎(chu)。單個(ge)細(xi)胞和各種細(xi)胞類型之間的(de)(de)聯系非常復雜，在全球(qiu)和人口層面上繪制他們(men)的(de)(de)連通性完全不(bu)夠(gou)。

因(yin)此，基于單(dan)(dan)元(yuan)類型和(he)單(dan)(dan)細胞(bao)級別進行(xing)(xing)(xing)映射(she)(she)連接，通(tong)過“順(shun)行(xing)(xing)(xing)”和(he)“逆行(xing)(xing)(xing)”追蹤(zong)，能揭示特定細胞(bao)的結構，即軸突投(tou)射(she)(she)。同時，嘗(chang)試更多基于單(dan)(dan)個神(shen)經元(yuan)形態的方法，能夠幫助我(wo)們觀察單(dan)(dan)個神(shen)經元(yuan)的投(tou)射(she)(she)在哪(na)里產生？在哪(na)里終(zhong)止？

依托電(dian)子(zi)顯微鏡數(shu)據的(de)進步，這些數(shu)據采(cai)集的(de)覆蓋范圍已經(jing)比從前廣泛了很多。在未來，繪制(zhi)大腦圖譜還是一個相當艱(jian)巨和重要(yao)的(de)研(yan)究任(ren)務。

5合成基因組

JEF BOEKE（紐約大(da)學朗格尼醫(yi)學中心系統(tong)遺傳(chuan)學研究所(suo)所(suo)長）

從純(chun)科學(xue)的(de)角度來看，合成(cheng)簡(jian)單的(de)細菌和酵母基(ji)因(yin)組(zu)已經獲得成(cheng)功。然而，合成(cheng)整(zheng)個基(ji)因(yin)組(zu)，尤其是哺乳動物基(ji)因(yin)組(zu)，尚存在降低(di)DNA合成(cheng)成(cheng)本等(deng)技術挑戰。

如今，大多(duo)數DNA合(he)(he)成(cheng)(cheng)都是建立(li)在(zai)磷胺化學的(de)基(ji)礎上，所得到的(de)核酸聚(ju)合(he)(he)物在(zai)最大長度和保真度方面都是有限的(de)。許多(duo)公司和實驗室都在(zai)追(zhui)求酶促DNA合(he)(he)成(cheng)(cheng)，比化學合(he)(he)成(cheng)(cheng)更快、更準確、更便宜(yi)。

2018年(nian)，位于巴黎的(de)DNA Script公司宣布，已經合(he)成了一種(zhong)(zhong)150堿基(ji)(ji)的(de)寡核苷酸，幾乎達到了化學(xue)DNA合(he)成的(de)實際極(ji)限(xian)。同時，對如何組裝大部分人類染(ran)色體DNA的(de)研(yan)究(jiu)也正(zheng)在進行(xing)。構建(jian)數(shu)(shu)十到數(shu)(shu)百種(zhong)(zhong)以前無法測(ce)試(shi)的(de)基(ji)(ji)因(yin)組變體，能夠(gou)幫助檢查(cha)涉及全基(ji)(ji)因(yin)組關聯研(yan)究(jiu)的(de)數(shu)(shu)千個基(ji)(ji)因(yin)組位點，在疾病易感性方(fang)面具有發展意(yi)義。

6揭示(shi)分子結構

VENKI RAMAKRISHNAN（結(jie)構生物學家，諾貝爾化(hua)學獎得主）

理(li)解結構是(shi)理(li)解功能(neng)的(de)(de)關鍵。低(di)溫電子顯(xian)微學使(shi)研(yan)究人員(yuan)能(neng)夠(gou)使(shi)用更(geng)小和純度低(di)的(de)(de)樣本來(lai)確定高分辨(bian)率(lv)的(de)(de)結構，還可(ke)以研(yan)究如(ru)蛋白質復合物的(de)(de)動力學或(huo)生物化學過程中的(de)(de)不同狀態等難題(ti)。

7人(ren)工智能和深度(du)學習技術

CASEY GREENE（賓夕(xi)法尼亞大(da)學佩雷爾曼醫學院系統藥理學和轉化治(zhi)療學助理教授(shou)）

如今，科學家已(yi)經(jing)在使用(yong)深度學習軟(ruan)件和AI來建立預測模型，尋找(zhao)基(ji)因(yin)調控元(yuan)件之間(jian)的結合位點(dian)。將(jiang)(jiang)來，它(ta)們也會被用(yong)于探索基(ji)因(yin)調控本(ben)身以及某些基(ji)因(yin)特征。另(ling)外(wai)，計(ji)算方法也將(jiang)(jiang)充分運用(yong)到發表論文，上傳基(ji)因(yin)數據等(deng)方面。

2018年，CASEY GREENE小組使用(yong)了(le)1400多項其(qi)他研(yan)究(jiu)的RNA測序數據，搭建模型并應用(yong)于抗(kang)中性(xing)粒細胞胞漿(jiang)抗(kang)體相關(guan)血管(guan)炎(yan)的研(yan)究(jiu)，以此揭示(shi)與免(mian)疫和(he)代謝功能相關(guan)的基因網(wang)絡(luo)，從而(er)分析導致該疾病(bing)癥狀的原因。

2019及將(jiang)來，人工智能和深度學習技術(shu)將(jiang)大有所(suo)為，可(ke)以為我們提供特定(ding)情景的(de)(de)預測模型，從生物學角度生成并解釋我們所(suo)看到的(de)(de)數據情況。這(zhe)是我們共同的(de)(de)發展愿景！