ADC藥物淺析

發布時(shi)間：2023-04-04 10:58 信(xin)息來源(yuan)：閱讀次(ci)數：次(ci)

【前言】

ADC（Antibody Drug Conjugate）是近年來腫(zhong)(zhong)瘤治療的熱門賽道，被比(bi)作“加裝精準制導(dao)系統”的新型藥物(wu)(wu)，由靶(ba)(ba)向(xiang)腫(zhong)(zhong)瘤特(te)異性(xing)(xing)抗原或腫(zhong)(zhong)瘤相關抗原的單(dan)克(ke)(ke)隆抗體（Antibody）與不(bu)同數(shu)目的小(xiao)(xiao)分(fen)子毒(du)素（Payload）通(tong)過(guo)連接子（Linker）偶聯(lian)組成，是將細胞毒(du)性(xing)(xing)藥物(wu)(wu)連接到靶(ba)(ba)向(xiang)腫(zhong)(zhong)瘤的單(dan)克(ke)(ke)隆抗體而構成的復(fu)合(he)體，兼(jian)具傳(chuan)統小(xiao)(xiao)分(fen)子藥物(wu)(wu)的強大殺傷效(xiao)應和(he)抗體藥物(wu)(wu)的腫(zhong)(zhong)瘤靶(ba)(ba)向(xiang)性(xing)(xing)。

圖(tu)一 ADC藥物的基本結(jie)構

長時間以來，腫瘤組織學分類被認為是判斷患瘤及分級的國際重要標準，但近些年，在臨床實踐中，研究者不再局限于組織學標準來判斷如何治療患者，轉而著眼于免疫標志物，即“靶點”。根據ADC藥物的組成部分，尋找最為合適的靶點是企業必須要考慮的方向。據公開資料數據顯示，目前HER2、EGFR和TROP2是ADC領域(yu)競爭最為激烈的(de)靶(ba)點。除(chu)此以外，目(mu)前國際上(shang)仍有多(duo)個新靶(ba)點正在開發(fa)中，新型(xing)靶(ba)點還包括B7-H3（實體(ti)瘤(liu)(liu)）、LIV1（乳腺(xian)癌(ai)）、間(jian)皮素（胰腺(xian)癌(ai)、卵(luan)巢癌(ai)）、CD138（多(duo)發(fa)性(xing)骨髓(sui)瘤(liu)(liu)、實體(ti)瘤(liu)(liu)）、ROR1（實體(ti)瘤(liu)(liu)、血液性(xing)腫瘤(liu)(liu)）等。

圖二國內ADC市場布局（數(shu)據來(lai)源：GBI sourcom）

截至2022年6月11日(ri)，國(guo)內(nei)藥企累(lei)計申報(bao)64款ADC新藥，從靶點分布來看，仍以靶向HER2靶點居多，申報藥物達17款，在中(zhong)國(guo)已公開的在研ADC藥物中(zhong)，占國內 ADC管線約 34%，申報的ADC新藥中HER2靶點約占26.6％。ADC藥物(wu)的作用靶點總體呈現出多元化的趨勢(shi)。根據(ju)FDA藥物獲(huo)批情況（表二(er)），截止2022年11月14日(ri)，HER2和CD22分別有4款(kuan)和2款(kuan)藥物獲(huo)批。

ADC的發展

圖三

ADC的發展歷程(cheng)概括(kuo)起來可以分為(wei)三(san)代：

2000年Mylotarg為代表的第一代ADC，主(zhu)要由常(chang)規化療藥物(wu)通過不(bu)可切割的接頭與小鼠來源的抗體偶聯而成，抗原特異性(xing)較低，毒性(xing)載荷藥效不(bu)足且連接子不(bu)穩定。

2011年Adcetris為代表的第二代ADC，在(zai)優化mAb同種型、有(you)(you)效(xiao)載荷以及linker后(hou)獲批(pi)，其抗(kang)原特異(yi)性(xing)增強，隨機(ji)耦(ou)合，DAR具有(you)(you)異(yi)質(zhi)性(xing)，且連接子穩定(ding)。

2020年Enhertu為代表的第三代ADC，具有(you)更(geng)(geng)低的(de)毒性(xing)和(he)更(geng)(geng)高(gao)的(de)抗癌活性(xing)以及更(geng)(geng)高(gao)的(de)穩(wen)(wen)定性(xing)，使患者能夠接受更(geng)(geng)好的(de)抗癌治(zhi)療，其位點(dian)特異性(xing)偶(ou)聯(lian)，均質具有(you)穩(wen)(wen)定的(de)DAR值，毒性(xing)分子(zi)活性(xing)更(geng)(geng)高(gao)。

表一(yi) ADC發展歷程(cheng)

ADC藥物獲批情況

美(mei)國FDA批準(zhun)了15種ADC藥(yao)物，用于治療血(xue)液(ye)腫(zhong)瘤(liu)或實(shi)體瘤(liu),治療疾(ji)病(bing)涉及淋巴瘤(liu)、白血(xue)病(bing)、乳腺癌(ai)、多發性骨髓瘤(liu)、乳腺癌(ai)、頭頸癌(ai)、尿路上皮癌(ai)等。2020年(nian)已實(shi)現商(shang)業化的(de)(de)ADC 產品總銷售額達到(dao)31億美(mei)(mei)元，其中羅氏的(de)(de)Kadcyla貢獻17.45億瑞士法(fa)郎（約為19.02億美(mei)(mei)元）。

中國(guo)目前僅有5種ADC藥物獲得(de) NMPA 的上市(shi)批準(zhun)，分(fen)別是(shi)羅氏的恩美(mei)曲(qu)妥(tuo)珠單抗(kang)、Seagen/武田的維布妥(tuo)昔單抗(kang)、輝瑞的奧加伊妥(tuo)珠單抗(kang)、榮昌生物的維迪西妥單抗和Immunomedics的戈(ge)沙妥珠單抗。

表二 15個FDA批準的ADC藥物

結語

經過(guo)三(san)代ADCs的(de)(de)(de)(de)發(fa)展，新(xin)一代ADC的(de)(de)(de)(de)特(te)異(yi)性(xing)和(he)(he)細胞毒性(xing)已經通過(guo)選擇(ze)更好(hao)(hao)的(de)(de)(de)(de)細胞毒性(xing)藥(yao)物(wu)、生(sheng)物(wu)偶聯(lian)方法、更好(hao)(hao)的(de)(de)(de)(de)靶向抗原(yuan)和(he)(he)優化的(de)(de)(de)(de)抗體工程(cheng)得到了改(gai)進(jin)。然而(er)，它仍存在一些局(ju)限性(xing)（如有(you)限的(de)(de)(de)(de)實(shi)體瘤(liu)滲透(tou)性(xing)和(he)(he)毒性(xing)）以及耐藥(yao)機(ji)制(zhi)的(de)(de)(de)(de)出(chu)現。腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)和(he)(he)發(fa)展是(shi)一個(ge)(ge)高度異(yi)質化的(de)(de)(de)(de)過(guo)程(cheng)，很難有(you)一款產(chan)品(pin)可以覆(fu)蓋所有(you)的(de)(de)(de)(de)治療場景(jing)和(he)(he)臨床需(xu)求(qiu)，因此每一個(ge)(ge)產(chan)品(pin)，都需(xu)要結(jie)合自(zi)身特(te)點找準定位，覆(fu)蓋它最擅長的(de)(de)(de)(de)那一部分臨床需(xu)求(qiu)，從(cong)而(er)形成差(cha)異(yi)化競爭策略。為(wei)了克服這些局(ju)限性(xing)，需(xu)要新的抗體形式、傳遞系統、非內化抗原靶點、新的細胞毒性藥物和位點特異性生物偶聯方法或定點偶聯模式來(lai)促進ADC的發展。

【參考資料】

1. 賢集網(wang)：原文鏈接：//qiyenews.xianjichina.com/special/details_514782.html

2. //baijiahao.baidu.com/s?id=1750803175709024724&wfr=spider&for=pc

3. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy

4.Thomas A, TeicherBA, Hassan R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol. 2016,17(6):e254-e262.

5.吳海(hai)嵐(lan)，劉君(jun)，劉鳳華，等. 全球抗(kang)體(ti)偶聯藥物研發態勢分析 [J]. 國際生物制品學雜志, 2021, 44(1): 38-43

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